一種新的催化劑可使甲基取代氫原子，從而大大提高藥物的效力。圖片來(lái)源：KAIBO FENG

多年來(lái)，藥物研發(fā)化學(xué)家一直在努力簡(jiǎn)化一個(gè)能將藥物效力提高2000倍的過(guò)程——神奇的甲基化。這種反應會(huì )清除單個(gè)氫原子，并以甲基替代，從而重塑藥物分子，使其更容易與生物靶點(diǎn)相互作用。

但是，這一方法說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難，很少有研究人員愿意去嘗試。

現在，終于有人愿意去碰這顆“硬釘子”。據《科學(xué)》報道，美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校有機化學(xué)家M.Christina White研究小組報告稱(chēng)，他們已經(jīng)發(fā)明了一種新催化劑，可以在各種類(lèi)藥物分子上輕松進(jìn)行上述那種“精妙”的化學(xué)反應，這一進(jìn)展或可為從癌癥到傳染病等，各種疾病的治療提供新方法。

White解釋說(shuō)，為了達成上述神奇反應，了解化學(xué)家構建藥物分子的方法是很有幫助的。大多數藥物分子都含有一個(gè)碳骨架，通常呈棒狀或環(huán)狀，每個(gè)碳上都掛著(zhù)多個(gè)氫原子?；瘜W(xué)家如同分子外科醫生般，切除特定的碳原子或氫原子，并用氧原子或氮原子取代它們。如果研究人員想添加一個(gè)神奇的甲基（由一個(gè)碳原子與三個(gè)氫原子結合而成），他們往往必須從構建一個(gè)新骨架開(kāi)始。

White試圖找到一種方法，在藥物制造過(guò)程的最后添加一個(gè)甲基。為了做到這一點(diǎn)，她需要通過(guò)“手術(shù)”一次剪斷一個(gè)碳—氫（C-H）鍵的同時(shí)，而不破壞分子中其他十幾個(gè)或更多的C-H鍵。但是由于C-H鍵是有機分子中最強的鍵之一，這使得僅針對一個(gè)鍵動(dòng)“手術(shù)”而不影響其他鍵變得更加困難。

在自然環(huán)境中，構建和重塑分子的方式是通過(guò)復雜的酶來(lái)完成，它們可以抓住碳氫化合物支架，這樣只有一個(gè)C-H鍵接觸到酶的催化位點(diǎn)。然而，每種酶通常只對一種特定的分子起作用。

White說(shuō)：“我們希望發(fā)現一種試劑，在具有選擇性的同時(shí)也具有普遍性。”

為了找到這種催化劑，2007年，White和當時(shí)的研究生Mark Chen設計了一種中心含有一個(gè)鐵原子的雪花狀化合物，并嘗試用其在類(lèi)藥物分子中的理想點(diǎn)上添入氧原子。實(shí)驗發(fā)現，這種催化劑可以像酶一樣有選擇性地工作。但它并不能在很多分子結構上起作用，或者在靠近藥物分子中最為常見(jiàn)的氮原子時(shí)起作用。

面對挫折，White團隊堅持了下來(lái)。2015年，她和同事設計了一種允許鐵催化劑和其變體，向類(lèi)藥物分子中添加氧原子的新條件。2019年，他們制造了一種類(lèi)似的錳基催化劑，在含有氮和其他常見(jiàn)添加劑的類(lèi)藥物分子上進(jìn)行氧氫交換。

在上述研究基礎上，如今White團隊研發(fā)出的化學(xué)添加劑可幫助完成“神奇甲基”反應。在用氧原子取代氫原子之后，它從一種稱(chēng)為三甲基鋁的試劑中，竊取一個(gè)甲基并將其插入氧原子的位置。

White團隊研究人員近日在《自然》上報告說(shuō)，他們已經(jīng)對41種不同的碳氫化合物進(jìn)行了這種分子手術(shù)，其中包括16種常見(jiàn)的類(lèi)藥物支架。

這種試劑將使在藥物分子中插入“神奇甲基”變得簡(jiǎn)單、廉價(jià)。如果加入甲基確實(shí)增加了藥物效力，醫生可能會(huì )給病人的藥物減小劑量。這樣可以提高用藥安全性，減少副作用。